Tại sao hệ miễn dịch lại không thể nhận diện được tế bào ung thư như vật thể lạ và tiêu diệt chúng vậy?

Trả lời bởi Tirumalai Kamala, Nhà miễn dịch học , Thạc sĩ Vi khuẩn học.

Nói đơn giản thì có 3 thứ mà tôi sẽ nêu ra sẽ trả lời cho câu hỏi này
  • Giám sát miễn dịch, nguyên tắc cơ bản để hệ miễn dịch có thể nhận diện và phản ứng với tế bào ung thư.
  • Lịch sử thuyên giảm các khối u một cách tự phát giúp định hướng hệ miễn dịch liên quan đến khả năng loại trừ khối u.
  • Lí do mà yếu tố môi trường/lối sống lại giải thích về tỉ lệ ung thư tăng cao tốt hơn so với yếu tố di truyền. Tập trung vào đó để đưa ra nguyên nhân nào mà lối sống lại có thể chi phối đến chức năng miễn dịch của cơ thể và nguy cơ ung thư.
Vấn đề lớn nhất ở đây là cái mà hiện chưa được nghiên cứu nhiều và đầy đủ đó là làm cách nào mà hệ miễn dịch lại có thể khác nhau giữa người bình thường và người bị ung thư. Ngay cả các đặc tính cụ thể của hệ miễn dịch khỏe mạnh đến nay vẫn chưa được làm rõ hoàn toàn. Mấu chốt để hiểu được tại sao một số người lại phát triển đến mức có thể chẩn đoán được khối u trong khi người khác thì không còn phụ thuộc vào hệ vi sinh trong cơ thể thay đổi dẫn đến việc tăng hoặc giảm nguy cơ ung thư do tác động của chúng lên hệ miễn dịch.
(ND: đã có 1 vài nghiên cứu về việc suy giảm chức năng của Lympho T do chịu tác động ức chế từ chốt điều hòa miễn dịch của tế bào ung thư và vài nghiên cứu khác nữa về các cơ chế khác, nếu bạn nào muốn tìm hiểu có thể lên pubmed hoặc google scholar mà kiếm).
1/ Giám sát miễn dịch, nguyên tắc cơ bản để hệ miễn dịch có thể nhận diện và phản ứng với tế bào ung thư.
Dựa vào thuyết về giám sát miễn dịch, hệ miễn dịch sẽ nhận biết và tấn công được các tế bào ung thư, nhưng không phải kiểu tấn công sinh vật lạ mà là kiểu tấn công kháng nguyên lạ. Việc tồn tại cái thứ được gọi là giám sát miễn dịch thì quá hiển nhiên vì đơn giản nó phải có thì hệ miễn dịnh mới hoạt động được. Đây là lí thuyết cơ bản được nhấn mạnh rõ ràng từ lâu lắm, từ những ngày đầu của ngành miễn dịch học.
'Chẳng có gì ngạc nhiên khi mà khi có sự tích lũy một lượng nhỏ các tế bào ung thư có thể phát triển và vì chúng sở hữu các kháng nguyên mới nên dẫn đến việc kích hoạt một phản ứng miễn dịch, từ đó mà khối u mất đi và chẳng còn dấu hiệu lâm sàng nào về sự tồn tại của chúng'
  • Vào năm 1959 bởi Lewis Thomas - Link Wiki (2) người mà đã tranh luận để bảo vệ luận điểm rằng tấn công các bệnh về khối u là một chức năng chính của hệ miễn dịch.
Và với cách giải thích hiện đại hơn của miễn dịch học về kết quả của các khối u có biểu hiện kháng nguyên mới đề xuất rằng
  • Lympho T và B thì thường không tấn công và xuất hiện hiện tượng dung nạp miễn dịch với những kháng nguyên có trong quá trình biệt hóa tại tuyến ức (Lympho T - Thymus) và tủy xương (Lympho B - Bone ở người, Túi Fabricius ở chim).
  • Việc hình thành những kháng nguyên mới và không dung nạp ở khối u sẽ thu hút sự tập trung của một số lympho T và B với những thụ thể chuyên biệt có thể gắn kết với chúng.
  • Quá trình gắn kết trên sẽ kích hoạt quá trình biệt hóa sinh clone tại các tế bào bạch cầu trên và từ đó hình thành đáp ứng miễn dịch mạnh, ổn định hơn, thứ mà cuối cùng sẽ tiêu diệt toàn bộ cả khối u.

2/ Lịch sử thuyên giảm các khối u một cách tự phát giúp định hướng hệ miễn dịch liên quan đến khả năng loại trừ khối u.
Từ lâu thật lâu, trước cả khi Burnet hay Thomas công bố lí thuyết mà củng cố cho vai trò chính của hệ miễn dịch là nhận diện và tấn công ung thư, lịch sử đã ghi nhận lại nhiều câu chuyện thần kì về việc các khối u ung thư tự biến mất. Một trong những câu chuyện nổi tiếng nhất đó là về vị thánh của những bệnh nhân ung thư, trong đó có chính anh ta Peregrine Laziosi - Link wiki, người mà có căn bệnh ung thư xương bánh chày tự nhiên biến mất, sống thọ tới 85 tuổi và không có chút dấu tích tái phát nào của ung thư (3). Và với nhiều khẳng định cho rằng hiện tượng thuyên giảm vô tình xuất hiện do một số loại nhiễm trùng cấp tính gây ra, dựa vào những ghi nhận về việc bị nhiễm trùng cấp tính một thời gian ngắn trước khi hiện tượng thần kì xuất hiện. Mùi hôi thối bốc ra từ mấy khối u bị nhiễm trùng nặng của ổng thối đến độ mà chả ai dám ngồi cạnh ông (4).
Vào cuối thế kỉ 19, bác sĩ phẫu thuật người Anh Campbell De Morgon - Link Wiki đã để ý về mối liên quan giữa việc thuyên giảm và loại bỏ khối u với hiện tượng nhiễm trùng hậu phẫu, đặc biệt là với hiện tượng nhiễm trùng Erysipelas - link wiki (5). [Nhiễm trùng hoại tử chảy máu khối u]
Vài năm sau, bác sĩ phẫu thuật tại New York, William Coley - Link wiki, phát hiện ra mối tương quan giữa nhiễm trùng cấp tính và thuyên giảm của các khối u khi anh ta vô tình phát hiện ra mối liên hệ vô cùng hấp dẫn giữa sốt nhiễm trùng và thuyên giảm các khối u tự phát (6,7).
Một bác sĩ phẫu thuật tài năng, Coley đã được thúc đẩy trước sự bất lực của mình trong việc cố gắng cứu sống một bệnh nhân trẻ mắc phải sarcoma dù ông đã cố hết sức phẫu thuật và loại bỏ chúng (8). Khi nghiên cứu hết các trường hợp sarcoma từng được ghi chép tại Bệnh viện Ung Thư New York (giờ là Trung Tâm Ung Thư Tưởng Niệm Sloan-Kettering). Coley cảm thấy tò mò trước những trường hợp các bệnh nhân mắc phải đúng căn bệnh y hệt với bệnh nhân mình, sarcoma tế bào tròn, thứ đã biến mất nhanh chóng sau khi bệnh nhân mắc phải nhiễm trùng Erysipelas nghiêm trọng (9).
Erysipelas thì thường được gây ra bởi liên cầu khuẩn đã thúc đẩy Coley tiến hành các thí nghiệm một cách chủ quan theo kinh nghiệm dù ông đã vô cùng cẩn trọng việc tiêm cho các bệnh nhân sarcoma vaccine của S. pyogenes nhằm mô phỏng lại hiện tượng thuyên giảm các khối u tự phát. Sau khi thử nghiệm với rất nhiều tổ hợp vi khuẩn khác nhau, cuối cùng ông đã hoàn thành công thức với hỗn hợp mà ông gọi là vaccine hỗn hợp vi khuẩn (MBV), ngày nay với tên gọi phổ biến hơn là độc tố Coley - Link Wiki.
Mặc dù con gái của Coley, Helen Coley-Nauts, đã dành nhiều thập kỉ miệt mài truy tìm lại dấu vết các bệnh nhân của ba mình (khoảng 1200 người) và ghi nhận lại kết quả dài hạn của họ, khảo sát về MBV đã phát hiện ra rằng nó khá hiệu quả (với 57% thành công trong một cuộc khảo sát qui mô như vậy), Coley và ý tưởng của ông phai mờ dần đi sau khi ông mất vào năm 1936 với 2 lí do lớn liên quan đến hiệu quả điều trị và tryền thông (8):
  • Được đánh giá là bước đột phá lớn trong điều trị, hóa trị và xạ trị vươn lên trở thành trụ cột của điều trị ung thư cho đến ngày nay.
  • Khủng hoảng thalidomide vào năm 1961 đã thúc đẩy việt thắt chặt các điều luật về phương pháp điều trị mới. Từ đó, MBV - thứ đã được dùng trong khoảng 70 năm - vẫn được phân loại là một phương pháp mới, đồng nghĩa với việc yêu cầu các nghiên cứu tốn kém để có thể được chấp thuận trong điều trị. MBV đã từng được xem xét là hoạt chất tự nhiên và không phải là sáng chế. Theo tôi dự đoán thì các khoản đầu tư và nghiên cứu về MBV như một liệu pháp điều trị ung thư đã cạn kiệt.
Từ cái hồi xa xưa trước khi liệu pháp miễn dịch trở thành một chủ đề đầu tư sinh lợi và người người nhà nhà cắm đầu vào nghiên cứu như hôm nay, điều trị với vaccine BCG - Link Wiki, vaccine sống bị suy yếu của khuẩn lao trở thành một trụ cột chính đáng tin cậy để điều trị ung thư bàng quang (10) và ngay cả đến nay nó vẫn còn là một mảng được nghiên cứu (11, 12).
Trong khi đó với sự bùng nổ về các nghiên cứu trong lĩnh vực về hệ vi sinh trong cơ thể , không hề yếu đi với nhu cầu hiểu về sự tương quan giữa sốt nhiễm trùng có thể tác động hay làm suy giảm khối u (13,14).
Một số dữ liệu từ dịch tễ học cũng đã đề nghị một cơ chế liên kết việc trùng lặp kháng nguyên giữa vi khuẩn và khối u. Nhiều năm trước, Tổ chức Nghiên cứu và Điều trị Ung thư Euro (EORTC) đã công bố và chỉ định thành lập nhóm nghiên cứu về Sốt nhiễm trùng và U ác tính (FEBIM) nhằm nghiên cứu xem các bệnh truyền nhiễm và vaccine đã tác động lên nguy cơ mắc u ác tính. Nhiều nghiên cứu về dịch tễ đã chỉ ra rằng vaccine BCG, Vaccinia và Vaccine cúm vàng giúp làm giảm nguy cơ trước u ác tính (15, 16, 17, 18).
Vậy cơ chế nào giải thích cho việc hỗn hợp độc tố như là độc tố Coley lại có thể giúp điều trị sarcomas và nhiều bệnh ung thư khác, hay là làm cách nào mà vaccine BCG hay 2 loại virus chả liên quan gì nhau (Vaccinia và Cúm Vàng) lại có thể giúp bảo vệ chúng ta trước u ác tính? Liên hệ này có lẽ là dựa vào khái niệm cơ bản về cách mà lympho B và T hoạt động, liên kết chéo - Link wiki, những độc tố hay sinh vật đó có thể có các kháng nguyên với cấu trúc tương đồng với kháng nguyên trên khối u và từ đó kích hoạt phản ứng miễn dịch, lympho T và B biệt hóa rồi tấn công hết cả 2.

3/ Lí do mà yếu tố môi trường / lối sống lại giải thích về tỉ lệ ung thư tăng cao tốt hơn so với yếu tố di truyền.
Nhiều nghiên cứu về dịch tế học đã chỉ ra rằng yếu tố di truyền chiếm tỉ lệ nhỏ trong việc gây chết bởi ung thư (19, xem luôn hình với nguồn từ 20 để tổng kết lại dữ liệu từ các nghiên cứu dịch tễ dài hạn), nghĩa là ung thư thì thiên về yếu tố môi trường hơn.

Mặt khác thì các nghiên cứu dịch tễ học cũng nói rằng yếu tố môi trường sống "công nghiệp" như là bia rượu, thuốc lá, đồ ăn đóng hộp, chất kích thích và béo phì đang đẩy tỉ lệ mắc ung thư lên cao (21). Trong những năm tới, các nghiên cứu về sự thay đổi của hệ vi sinh trong cơ thể có thể giải thích được việc thay đổi lối sống lại tăng nguy cơ mắc ung thư thông qua tác động của hệ vi sinh lên hệ miễn dịch.
Trích dẫn:
1. Burnet, Macfarlane. "Cancer—A Biological Approach: III. Viruses associated with neoplastic conditions. IV. Practical applications." British medical journal 1.5023 (1957): 841.
2. Thomas, L., and H. S. Lawrence. "Cellular and humoral aspects of the hypersensitive states." New York: Hoeber-Harper (1959): 529-32.
3. Krone, Bernd, Klaus F. Kölmel, and John M. Grange. "The biography of the immune system and the control of cancer: from St Peregrine to contemporary vaccination strategies." BMC cancer 14.1 (2014): 595.
4. Jackson, Robert. "Saint Peregrine, OSM--the patron saint of cancer patients." Canadian Medical Association Journal 111.8 (1974): 824.
5. Grange, John M., John L. Stanford, and Cynthia A. Stanford. "Campbell De Morgan's ‘Observations on cancer’, and their relevance today." Journal of the Royal Society of Medicine 95.6 (2002): 296-299.
6. Jessy, Thomas. "Immunity over inability: The spontaneous regression of cancer." Journal of natural science, biology, and medicine 2.1 (2011): 43.
7. Cann, SA Hoption, J. P. Van Netten, and C. Van Netten. "Dr William Coley and tumour regression: a place in history or in the future." Postgraduate medical journal 79.938 (2003): 672-680.
8. Kienle, Gunver S. "Fever in cancer treatment: Coley's therapy and epidemiologic observations." Global advances in health and medicine 1.1 (2012): 92-100.
9. Coley, William Bradley. "The treatment of malignant tumors by repeated inoculations of erysipelas: with a report of ten original cases." Am. J. Med. Sci. 5 (1893): 487-511.
10. B. C. G. Vaccine: Tuberculosis Cancer: Sol Roy Rosenthal: 9780884162131: Amazon.com: Books
11. Biot, Claire, et al. "Preexisting BCG-specific T cells improve intravesical immunotherapy for bladder cancer." Science translational medicine 4.137 (2012): 137ra72-137ra72.
12. Gan, Christine, et al. "BCG immunotherapy for bladder cancer—the effects of substrain differences." Nature Reviews Urology 10.10 (2013): 580.
13. Oikonomopoulou, Katerina, et al. "Infection and cancer: revaluation of the hygiene hypothesis." Clinical Cancer Research 19.11 (2013): 2834-2841.
14. Wong, S., and R. A. Slavcev. "Treating cancer with infection: a review on bacterial cancer therapy." Letters in applied microbiology 61.2 (2015): 107-112.
15. Krone, Bernd, et al. "Protection against melanoma by vaccination with Bacille Calmette-Guerin (BCG) and/or vaccinia: an epidemiology-based hypothesis on the nature of a melanoma risk factor and its immunological control." European Journal of Cancer 41.1 (2005): 104-117.
16. Grange, John M., Bernd Krone, and John L. Stanford. "Immunotherapy for malignant melanoma–tracing Ariadne’s thread through the labyrinth." European Journal of Cancer 45.13 (2009): 2266-2273.
17. Mastrangelo, G., et al. "Does yellow fever 17D vaccine protect against melanoma?." Vaccine 27.4 (2009): 588-591.
18. Mastrangelo, Giuseppe, et al. "Yellow fever vaccine 17D administered to healthy women aged between 40 and 54 years halves breast cancer risk: an observational study." European Journal of Cancer Prevention (2017).
19. Roos, Leonie, Timothy D. Spector, and Christopher G. Bell. "Using epigenomic studies in monozygotic twins to improve our understanding of cancer." Epigenomics 6.3 (2014): 299-309.
20. Rappaport, Stephen M. "Genetic factors are not the major causes of chronic diseases." PLoS One 11.4 (2016): e0154387.
21. Stewart, B. W. K. P., and Christopher P. Wild. "World cancer report 2014." Health (2017).
Cảm ơn vì câu hỏi nhé Andrew Atkins.

ND:
Okay, để mình giải thích những gì mình nói ở trên. Trước hết, mình sẽ chỉ nói với kiến thức hiện tại của mình là về điều hòa miễn dịch âm tính (mình đang mần cái này để chém gió cho những người trên mình vài chục bậc nghe) nên nếu các bạn có thêm kiến thức về các cơ chế / lí thuyết khác thì mình rất hân hạnh được lắng nghe.
Đầu tiên, với câu hỏi tiêu đề. Câu trả lời ngắn gọn là:
Vì tế bào ung thư có khá là nhiều cơ chế để chống lại việc đó, cụ thể hơn:
  • Thứ nhất, nó có nguồn gốc là tế bào của cơ thể nên có toàn bộ khả năng điều hòa dung nạp miễn dịch như tế bào bình tường => khó bị thực bào để trình diện kháng nguyên cho lympho T / B tấn công.
  • Thứ 2, ngay cả khi trình diện được thì hệ thống điều hòa âm tính để duy trì dung nạp miễn dịch vẫn hoạt động dẫn đến việc điều hòa âm tính không cho lympho T đã nhận diện ung thư tấn công được => lâu dài gây suy giảm miễn dịch (các lympho T phơi nhiễm với tín hiệu ức chế lâu ngày)
Tiếp theo, với câu trả lời dài dòng và hơi tự nâng lĩnh vực của tác giả:
A. Độc tố Coley, thực chất là người ta đã có nghiên cứu và chỉ ra được yếu tố chính mà giúp cho nó có tác dụng là phần nội độc tố của thành tế bào vi khuẩn, từ đó nghiên cứu tìm ra được yếu tố chính của phản ứng miễn dịch này là cytokine TNF-a, nhưng vì khó kiểm soát hơn (gây sốc nhiễm trùng / sốc ung thư) so với hóa trị xạ trị cũng như tỉ lệ thành công không bằng và mang tính chuyên biệt cao nên đương nhiên là không lên làm trụ cột điều trị ung thư được rồi 
B. Yếu tố miễn dịch nó phức tạp hơn khá nhiều so với việc chỉ xét yếu tố dùng virus với vi khuẩn r so sánh. Cụ thể thì khả năng hoạt hóa miễn dịch kháng virus tập trung nhiều ở thụ thể TL-8 / TL-7 và may làm sao, thụ thể này cũng có vai trò hoạt hóa tấn công luôn một vài bệnh ung thư trong cơ thể nên một công đôi việc, tuy nhiên cơ chế điều hòa miễn dịch âm tính (một trong những cái cơ chế lẩn trốn hệ miễn dịch xịn xò nhất) vẫn còn đó nên khả năng thành công vẫn chưa được đánh giá đầy đủ.
C. Ý tưởng lấy độc trị độc ở đây khá là hay ho nhưng mà với mức độ đáp ứng miễn dịch với phản ứng viêm mạnh do nhiễm trùng cấp tính hoặc dùng cytokin khủng như TNF-a gây ra và điều trị trong thời gian dài thì có khả năng là tránh vỏ dưa gặp vỏ dừa, trị ung thư xong mắc luôn bệnh tự miễn phiên bản hàng khủng chứ k phải nhẹ nhàng như dị ứng nữa.

Bài dịch của Dương Quốc Cường tại group Quora Việt Nam.
15
1406 lượt xem
15
0
0 bình luận